Truyện kể về Hyakkimaru, một đứa trẻ bị cha mình hiến tế các bộ phận cơ thể cho 48 con quỷ để đổi lấy quyền lực và lãnh thổ. Cậu được một thầy thuốc cứu sống bằng các bộ phận nhân tạo. Khi lớn lên, Hyakkimaru đi khắp nơi tiêu diệt những con quỷ đã lấy mất cơ thể mình để giành lại từng phần cơ thể. Trên hành trình đó, cậu gặp cậu bé lang thang Dororo, và cả hai cùng đồng hành, vừa chiến đấu với quỷ vừa khám phá sự thật về quá khứ của Hyakkimaru